中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導原則

　　　　　　　　　　　　　　　　　　目　錄

　　一、概述

　　二、臨床研究要點(diǎn)

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　�。ǘ�）診斷標準

　�。ㄈ�）中醫證候

　�。ㄋ模┘{入標準和排除標準

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　�。�六）有效性評價(jià)

　�。ㄆ撸┌踩�性評價(jià)

　　三、參考文獻

　　四、附錄

　　五、著(zhù)者

中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導原則

　　一、概述

　　更年期是指婦女從有生殖能力到無(wú)生殖能力的過(guò)渡階段。此階段婦女出現月經(jīng)改變，如月經(jīng)頻發(fā)、月經(jīng)量少、月經(jīng)不規則以及閉經(jīng)等。同時(shí)，更年期婦女因卵巢內分泌功能的改變導致內環(huán)境變化，影響到各器官系統功能性變化，進(jìn)而表現出相應癥狀，如潮熱、出汗、頭痛等血管舒縮功能不穩定癥狀，心悸、眩暈、失眠、皮膚感覺(jué)異常等自主神經(jīng)功能不穩定癥狀，抑郁、焦慮、多疑、自信心降低、注意力不集中、易激動(dòng)、恐怖感甚至癔癥發(fā)作樣癥狀等精神、心理癥狀，等等，稱(chēng)之為更年期綜合征。

　　世界衛生組織人類(lèi)特別規劃委員會(huì )于1994年在日內瓦召開(kāi)的絕經(jīng)研究進(jìn)展工作會(huì )議上建議棄用“更年期”這一術(shù)語(yǔ)，并推薦使用絕經(jīng)前期、絕經(jīng)、絕經(jīng)后期、絕經(jīng)過(guò)渡期和圍絕經(jīng)期等與絕經(jīng)有關(guān)的名詞。但是，由于“更年期”一詞形象、生動(dòng)，已沿用多年，因此，委員會(huì )仍贊同保留“更年期”以及“更年期綜合征”這兩個(gè)名詞。目前，“更年期綜合征”一詞在實(shí)踐中仍廣泛使用。國內教科書(shū)中多稱(chēng)為“圍絕經(jīng)期綜合征”，也有稱(chēng)為“絕經(jīng)綜合征”者。

　　由于“圍絕經(jīng)期綜合征”范圍不能涵蓋絕經(jīng)一年后仍有相關(guān)癥狀的患者群體，故本指導原則仍采用“更年期綜合征”這一疾病名稱(chēng)。本病相當于中醫婦科學(xué)的“絕經(jīng)前后諸證”或“經(jīng)斷前后諸證”。

　　中醫藥治療，對于改善更年期綜合征的癥狀、提高更年期綜合征患者生活質(zhì)量具有較好的療效。

　　本指導原則旨在為改善更年期婦女出現的與絕經(jīng)相關(guān)臨床癥狀而開(kāi)發(fā)的中藥、天然藥物的臨床研究提供建議和指導。

　　手術(shù)切除雙側卵巢或用其他方法停止卵巢功能（如放射治療和化療等）的人工絕經(jīng)婦女出現類(lèi)似更年期綜合征相關(guān)癥狀，可參考本指導原則。

　　需要特別說(shuō)明的是，本指導原則不能代替研究者根據具體藥物的特點(diǎn)進(jìn)行有針對性的、體現個(gè)性化的臨床試驗設計。研究者應根據所研究藥物的特點(diǎn)，在臨床前研究結果基礎上，結合學(xué)科進(jìn)展以及臨床實(shí)際，并遵照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范（GCP）要求，以科學(xué)的精神、嚴謹的態(tài)度，合理設計臨床試驗方案。

二、臨床研究要點(diǎn)

　　中藥的臨床研究，應結合中醫藥理論以及所研究藥物自身的特點(diǎn)，明確具體的試驗目的，合理制定給藥方案，并選擇恰當的療效評價(jià)指標，以期系統體現中藥自身獨特的療效作用和特點(diǎn)。

　　臨床試驗設計還需結合臨床前研究結果確定。如藥效學(xué)、毒理學(xué)研究結果。關(guān)注動(dòng)物長(cháng)期毒性試驗的周期,所暴露的毒性作用以及毒性靶器官等。臨床前研究結果應在臨床試驗設計時(shí)予以體現。

　　臨床試驗設計應包含能充分體現藥物預期的療效特點(diǎn)和安全性的內容。

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　　臨床試驗設計總體原則應是在一定的安全性范圍內對預期的有效性進(jìn)行研究。針對有效性的研究應反映藥物可能的臨床定位、所能解決的具體的臨床問(wèn)題。臨床試驗設計應有利于體現藥物的藥效特點(diǎn)，不宜采用無(wú)針對性的、空泛的、程式化的設計。

　　因此，臨床試驗方案中，應有明確的試驗目的。該試驗目的應基于前期研究結果，包括理論支持、試驗支持和/或臨床應用支持，重點(diǎn)明確擬解決的具體的臨床問(wèn)題。臨床試驗應緊緊圍繞試驗目的進(jìn)行整體設計和考慮。

　　針對不同的試驗目的，可能需要設計多個(gè)不同的臨床試驗。

　　更年期綜合征藥物臨床試驗目的舉例：

　　1．改善更年期綜合征相關(guān)中醫證候

　　2．改善更年期綜合征癥狀

　　更年期綜合征常見(jiàn)癥狀包括血管舒縮功能癥狀，如潮熱，多伴汗出，有時(shí)伴頭痛；自主神經(jīng)系統功能不穩定癥狀，如心悸、眩暈、失眠、皮膚感覺(jué)異常等；情緒及記憶、認知功能異常，如煩躁、焦慮、抑郁，記憶力減退和注意力不集中等。

　　以上僅為舉例說(shuō)明，不能涵蓋新藥研究過(guò)程中出現的各種可能。研究者需結合臨床實(shí)際情況，對所研究適應癥進(jìn)行認真、全面的分析，在此基礎上，根據所研究藥物的特點(diǎn)，制定合理的、明確的試驗目的。

　　一般情況下，在中醫理論指導下的組方，除應觀(guān)察對更年期綜合征癥狀群的改善外，還應觀(guān)察相關(guān)中醫證候改善情況。

　　在探索性試驗階段，可能需要進(jìn)行多個(gè)不同試驗目的的單個(gè)試驗，可根據受試藥物的特點(diǎn)以及前期研究結果及立題目的，采用靈活可變的方法進(jìn)行合理的探索性研究。以便為確證性試驗的設計提供方法學(xué)依據，如給藥劑量、觀(guān)察方案等。

　　在一個(gè)臨床研究分期中，設計單個(gè)試驗或多個(gè)試驗，需根據不同藥物的具體情況以及不同的分期綜合考慮，合理確定。

（二）診斷標準

　　臨床上，更年期綜合征的診斷目前主要根據病史及臨床表現。實(shí)驗室檢查多作為輔助診斷，如：卵泡刺激素（FSH）基礎值測定：FSH>10IU/L提示卵巢功能減退。

　　但是，在針對更年期綜合征的中藥、天然藥物的臨床試驗方案中，要求制定明確的、科學(xué)的、統一的診斷標準以及鑒別診斷的標準，明確所采用的具體的診斷指標、檢測方法、標準值、檢測時(shí)點(diǎn)等。所采用的診斷標準應符合公認、權威的標準，同時(shí)應具有較強的可操作性。避免使用模糊的、不確定的語(yǔ)言，以免不同中心、不同研究者之間由于理解上的偏差導致試驗結果的偏倚。

　　另外，建議考慮對病情程度進(jìn)行分級。所采用病情程度分級標準應提供證明其合理性的充分依據。

　�。ㄈ�）中醫證候

　　更年期綜合征常見(jiàn)的中醫證型：大體分為腎陰虛、腎陽(yáng)虛、腎陰陽(yáng)兩虛。但在臨床實(shí)際中，多表現為各種兼夾證，如肝腎陰虛、心腎不交等。

　　如在中醫理論指導下的組方，應根據處方功效、治療原則合理確定中醫證候并提供充分依據。建議充分考慮不同中醫證型在患者中的實(shí)際分布。

　　鼓勵進(jìn)行證候探索性研究。如可在Ⅱ期試驗中進(jìn)行不同證候與療效相關(guān)性的研究，用試驗的方法探索不同證候與療效是否存在相關(guān)性以及所研究藥物適宜的中醫證候。鑒于目前證候客觀(guān)化、標準化研究的基礎和現狀，臨床試驗設計中，證候相關(guān)辨證標準、療效標準應采用較成熟的、規范的、公認的標準；如自行制定標準，應提供能充分證明合理的依據。另外，應考慮辨證標準和證候療效判定標準的不同。

　　本指導原則針對中藥以及天然藥物，因此，在具體藥物的臨床研究中，是否限定中醫證候，需要結合所研究藥物的實(shí)際情況而定。如處方依據非中醫理論指導，可不一定限定中醫證候。

　�。ㄋ模┘{入標準和排除標準

　　1.納入標準

　　建議納入：

　�。ǎ保┠挲g≥40歲、≤60歲的婦女，月經(jīng)紊亂或停經(jīng)3個(gè)月以上，且FSH>10U/L。

　�。ㄗⅲ喝杂性陆�(jīng)者應在月經(jīng)第3天檢測FSH。）

　�。�2）人工絕經(jīng)或卵巢去勢的女性應至少6周，且FSH>10U/L。

　�。�3）Kupperman 評分不小于15分者。

　�。�4）如藥物組成按照中醫理論指導，必須規定適宜的中醫證候。

　　如有必要，研究中可進(jìn)一步區分不同年齡層次、不同時(shí)段的更年期綜合征患者，應在方案中作出詳細規定。

2.洗脫期

　　受試者若使用過(guò)同類(lèi)中藥治療，建議不少于4周的洗脫期。

　　受試者若使用過(guò)單獨的雌激素或使用過(guò)雌/孕激素的聯(lián)合治療，建議洗脫期如下：

　�。�1） 試驗前曾經(jīng)陰道使用過(guò)激素類(lèi)制劑（環(huán)、乳膏或凝膠）者，洗脫期不少于1周；

　�。�2） 試驗前曾經(jīng)皮使用過(guò)雌激素或雌/孕激素類(lèi)制劑者，洗脫期不少于4周；

　�。�3） 試驗前曾經(jīng)口使用過(guò)雌激素和/或孕激素治療者，洗脫期不少于8周；

　�。�4） 試驗前子宮腔內曾使用過(guò)孕激素治療者，洗脫期不少于8周；

　�。�5） 試驗前曾使用過(guò)孕激素埋植和單獨的雌激素針劑者，洗脫期不少于3個(gè)月；

　�。�6） 試驗前曾使用過(guò)雌激素埋植或孕激素注射劑者，洗脫期不得少于6個(gè)月。

　　3.排除標準

　　排除病例中尤其注意應包括下列疾�。杭谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓病或嗜鉻細胞瘤、神經(jīng)衰弱、精神病以及其他與主癥密切相關(guān)的疾病。

　�。�1） 所有受試者應在篩選時(shí)進(jìn)行乳腺X線(xiàn)檢查或乳腺超聲檢查，發(fā)現乳腺惡性腫瘤證據應排除，重度乳腺增生者應排除。

　�。�2） 所有有子宮的受試者應在篩查時(shí)作子宮B超檢查，發(fā)現下列情況者應排除：子宮惡性腫瘤；子宮肌瘤>2cm者；絕經(jīng)后期婦女，子宮內膜厚度≥0.5cm者；子宮內膜息肉。

　　試驗方案中應明確為排除相關(guān)疾病而需進(jìn)行的檢查項目、檢測方法、檢測時(shí)間以及判定標準等。

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　　臨床試驗方法，應緊密?chē)�繞試驗目的進(jìn)行設計。由于試驗目的不同，試驗設計上可能存在較大的差別，如觀(guān)察周期、對照組設置、療效指標等。應注意不同類(lèi)型假設檢驗（如優(yōu)效性假設檢驗、等效性假設檢驗、非劣效性假設檢驗）的區別。

　　前期的研究結果應為后續研究設計提供支持，如臨床研究的試驗設計應充分考慮臨床前藥效學(xué)、毒理學(xué)研究結果，確證性試驗應以探索性研究為基礎等。

　　1.分組設計

　　針對更年期綜合征的相關(guān)臨床研究，主要評價(jià)指標為癥狀、體征，在療效判定過(guò)程中容易受到主觀(guān)因素的影響。為避免主觀(guān)因素可能導致的試驗結果的偏倚，應采用隨機、雙盲、平行對照的試驗方法。

　　隨機化過(guò)程中應充分考慮分層因素，并注意對中心效應的控制，方案中應就隨機化的隱藏方法予以具體說(shuō)明。

　　需制定切實(shí)可行的方案，保證受試者、研究者、監查員和數據分析人員在研究過(guò)程中均處于盲態(tài)，并保證受試者分配的組間和中心間的均衡性。

2.對照選擇和比較的類(lèi)型

　　根據試驗目的，合理采用優(yōu)效性、等效性或非劣效性設計。一般來(lái)講，對于更年期綜合征的臨床研究，建議盡量采用安慰劑對照，因其可以更客觀(guān)地反映受試藥的有效性和安全性；也可采用陽(yáng)性藥和安慰劑的平行對照，以提高檢測的客觀(guān)性和靈敏度。

　　陽(yáng)性對照藥的選擇應有嚴格的標準，其對相應指標的效應應已經(jīng)由設計良好且有充分樣本的優(yōu)效性試驗所確定和定量，可以被可信地在良好設計的陽(yáng)性對照試驗中表現出相似效果。為此，新的試驗必須與之前的有效性試驗具有同樣而且重要的設計特點(diǎn)（主要指標、劑量、療程、評價(jià)標準等）。在等效性或非劣效性假設檢驗的設計中，還必須制定檢驗界值δ，這個(gè)檢驗界值應為臨床普遍認可并能被接受的最大差值，并且應小于在陽(yáng)性對照的優(yōu)效性試驗中所觀(guān)察到的差異。等效性試驗需指定陽(yáng)性藥的上界和下界，非劣效性試驗只需要確定陽(yáng)性藥的下界。

　　3.療程

　　可根據試驗目的，結合所研究藥物的特性以及前期研究結果，充分考慮療效和安全性要求，合理制定療程。建議充分考慮中藥的作用規律和特點(diǎn)。另外，還應考慮更年期綜合征患者常需反復用藥的情況，在臨床試驗設計中，從安全性和有效性綜合考慮，予以較充分的暴露時(shí)間。推薦臨床研究中給藥期不少于8周。

　　4.隨訪(fǎng)

　　為了解藥物的作用特點(diǎn)和遠期療效，應重視隨訪(fǎng)期設置，并注意說(shuō)明對訪(fǎng)視對象的規定、隨訪(fǎng)指標、程序和方法等。隨訪(fǎng)期推薦1～3個(gè)月。

　　5.對違反方案、中途退出及失訪(fǎng)病例的處理

　　設計方案中，應對違反試驗方案的各種情況、中途退出及失訪(fǎng)和缺失值的處理方法進(jìn)行說(shuō)明，應包括如何減少這些問(wèn)題出現的頻度和在數據分析中出現這些問(wèn)題時(shí)如何處理和分析的方法。

　　對于中途退出及失訪(fǎng)病例，應以其最后一次訪(fǎng)視結果結轉后進(jìn)入全分析數據集（FAS）進(jìn)行療效分析。

　�。�六）有效性評價(jià)

　　有效性評價(jià)方法、觀(guān)察指標和療效判定標準應根據研究目的合理確定。不同研究目的，其療效評價(jià)方法、療效指標、療效判定標準也不相同。在對中藥的效應觀(guān)察中必須充分考慮到中藥的作用特點(diǎn)和規律。

　　每個(gè)試驗中主要指標、次要指標及判定標準應在設計方案時(shí)即予以確定，確證性研究中揭盲后重新定義主要指標是不可接受的。

療效指標中主要指標（和次要指標）及其選擇理由均應在設計方案中加以說(shuō)明。療效指標的選擇及判定標準應考慮到相關(guān)研究領(lǐng)域的公認度和標準化。主要療效指標及其判定標準應能準確且可信地反映受試藥的主要臨床療效。

　　針對更年期綜合征藥物的有效性研究，可以將自覺(jué)癥狀量化后作為療效指標進(jìn)行客觀(guān)評價(jià)，但應加強試驗過(guò)程中的質(zhì)量控制。

復合指標和全局指標也可合理使用。但必須對其信度、效度、靈敏度加以謹慎地考慮并提供充分的依據。

　　以下舉例說(shuō)明更年期綜合征不同試驗目的選擇療效指標及評價(jià)方法的考慮：

　　1.如針對中醫證候改善情況，可以選用相關(guān)證候療效評價(jià)量表進(jìn)行療效評價(jià)，但所采用的量表，應有充分的合理性依據。

　　2.改善更年期綜合征癥狀

　　可以Kupperman Index作為評價(jià)有效性的指標。建議采用國內改良的Kupperman評分法（見(jiàn)附錄）。

　　改善更年期綜合征主要癥狀，建議最基本的療效分析應符合臨床和統計學(xué)認識，其療效結果顯示在一定的治療期內試驗組有關(guān)癥狀的頻率和/或嚴重程度相對于（安慰劑）對照組而言有明顯減少，并能在一定的治療周期中持續。

　　改善更年期綜合征生活質(zhì)量，可應用基于更年期綜合征臨床研究的更年期生存質(zhì)量量表，但應是已經(jīng)過(guò)廣泛使用的、公認的、成熟的量表。

　�。ㄆ撸┌踩�性評價(jià)

　　應結合所研究藥物的特性和前期研究結果，有目的地進(jìn)行安全性研究。安全性指標的確定，應充分考慮到處方組成、動(dòng)物試驗中出現的毒性反應、毒性靶器官以及已經(jīng)暴露的一切可疑的安全性問(wèn)題，同時(shí)還要充分考慮到適應癥特點(diǎn)以及與藥效學(xué)作用相關(guān)的可能的毒性表現。

　　對于出現的不良事件（包括安全性檢測指標），應在方案中詳細規定其記錄、處理、轉歸、隨訪(fǎng)的方法和要求。特別注意對異常的實(shí)驗室檢測指標進(jìn)行復查的規定。對每一例不良事件（包括安全性檢測指標）均應提供詳細的觀(guān)察資料，對不良事件與藥物的因果關(guān)系判定應提供充分的依據。

　　除了通常的安全性評價(jià)外，針對更年期綜合征藥物的安全性研究，尤其是當動(dòng)物研究或前期研究顯示可能對雌激素產(chǎn)生影響時(shí)，應特別注意下述問(wèn)題：

　　1.子宮內膜增生

　　檢查方法要求：

　　子宮內膜活組織檢查為診斷“子宮內膜增生”的首選方法。

　　鑒于子宮內膜活檢具有一定的創(chuàng )傷性，也可選擇B型超聲檢查。

　　B超檢查顯示子宮內膜異常者，應進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。

　　子宮內膜組織應在中心實(shí)驗室以同樣的方法處理并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。應采用盲法閱片和評價(jià)。

　　2.乳腺檢查

　　在篩選、研究結束時(shí)，都需要進(jìn)行乳腺的相關(guān)檢查。

　　檢查方法要求：

　　可選擇超聲檢查法。有條件或超聲檢查可疑或陽(yáng)性時(shí)，推薦進(jìn)行乳腺鉬靶X線(xiàn)檢查。

　　研究期間，應采用一致的方法進(jìn)行乳腺周期性檢查，以便對受試者的乳腺變化能及時(shí)發(fā)現并進(jìn)行報告。

　　3.子宮異常出血

出血資料應包括在給藥期間停經(jīng)的發(fā)生率，以及異常子宮出血（包括流血和點(diǎn)狀出血）的發(fā)生率，應進(jìn)行詳細記錄，尤其應注意與給藥前異常子宮出血情況不同的改變。

　　4.FSH 、E2

　　試驗前后均應檢測血清FSH 、E2。

　　三、參考文獻

　　1．曹澤毅，主編.中華婦產(chǎn)科學(xué).第2版.人民衛生出版社,2005.

　　2．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：GENERAL CONSIDERATIONS FOR CLINICAL TRIALS

　　3．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS

　　4．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：CHOICE OF CONTROL GROUP IN CLINICAL TRIALS

　　四、附錄

　　關(guān)于Kupperman 評分

　　目前國際上均采用不同改良的Kupperman評分法。我國采用國內改良的Kupperman評分法�；�本方法是以癥狀程度乘以癥狀指數。

　　癥狀指數是固定的，例如潮熱出汗是4，感覺(jué)異常、失眠、易激 動(dòng)、***痛、泌尿系癥狀是2，其余的癥狀是1。

　　癥狀程度分為0～3分4個(gè)等級，即：無(wú)癥狀為0分，偶有癥狀為1分，癥狀持續為2分，影響生活者為3分。

　　國內常用的改良Kupperman評分方法：

　　潮熱出汗 4х癥狀程度＝0～12分

　　感覺(jué)異常 2х癥狀程度＝0～6分

　　失眠 2х癥狀程度＝0～6分

　　易激動(dòng) 2х癥狀程度＝0～6分

　　抑郁 1х癥狀程度＝0～3分

　　眩暈 1х癥狀程度＝0～3分

　　疲乏 1х癥狀程度＝0～3分

　　骨關(guān)節、肌肉痛 1х癥狀程度＝0～3分

　　頭痛 1х癥狀程度＝0～3分

　　心悸 1х癥狀程度＝0～3分

　　皮膚蟻走感 1х癥狀程度＝0～3分

　　***痛 2х癥狀程度＝0～6分

　　泌尿系癥狀 2х癥狀程度＝0～6分

　　總計分為0～63分

　　五、著(zhù)者

　　《中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導原則》課題研究組